尿素

Bioquímica General Nivel Intermedio Unidad 5

Ciclo de la Urea

Metabolismo del nitrógeno · Balance nitrogenado · Transaminación · Síntesis y excreción de urea · Transporte de amoniaco

Balance nitrogenado y recambio proteico— equilibrio, proteínas esenciales, transaminación

Toxicidad del amoniaco y excreción— urea, ácido úrico, organismos ureotélicos

Las 5 reacciones del ciclo de la urea— ornitina, citrulina, arginina, compartimentos

Transporte de amoniaco al hígado— glutamina y ciclo glucosa-alanina

Ref.: M. Chairez. Unidad 5: Metabolismo de proteínas. Bioquímica General, UACJ, s.f.

🎯

Diapositiva 02 · Objetivos

Al terminar esta clase podrás…

1

Distinguir entre balance nitrogenado positivo, negativo y normal, y relacionar cada estado con condiciones fisiológicas o patológicas específicas.

2

Explicar la transaminación como mecanismo de redistribución del N aminoácido: papel del glutamato, el piridoxal fosfato y la glutamato deshidrogenasa.

3

Describir las consecuencias de la acumulación de amoniaco y explicar por qué los mamíferos usan la urea como principal forma de excreción de N.

4

Enumerar y describir las 5 reacciones del ciclo de la urea, indicando el sustrato, producto, enzima y compartimento celular de cada paso.

5

Explicar los mecanismos de transporte de amoniaco al hígado: vía glutamina (tejidos) y ciclo glucosa-alanina (músculo).

⚖️

Diapositiva 03 · Balance nitrogenado

Balance nitrogenado y metabolismo proteico

⚖️ Idea central

A diferencia de carbohidratos y lípidos, los organismos no tienen reservas de N polimérico. El N debe reponerse continuamente por la dieta. El balance entre ingesta y excreción de N define el estado metabólico del organismo.

📊 Estados del balance nitrogenado

Balance	Condición	Significado
Equilibrio (normal)	Adulto bien nutrido	Ingesta N = Excreción N
Positivo	Embarazo, crecimiento, recuperación	Más N retenido que excretado
Negativo	Vejez, inanición, patologías	Más N excretado que ingerido

Calidad proteica

Un ser humano puede mantenerse con solo 20 g/día si las proteínas son de alta calidad. La calidad depende de cuánto se asemeja la composición de aminoácidos a la de las proteínas corporales. Orden de calidad: mamíferos > pescado/aves > frutas/verduras.

🧪 Recambio proteico

Dinámica del recambio

Ejemplo: de 100 g ingeridos + 400 g sintetizados/degradados → 500 g de aminoácidos disponibles. 400 g se reutilizan en síntesis; 100 g se catabolizan y excretan. El proceso no es aleatorio: repara daños y regula concentraciones enzimáticas.

⚡

Proteínas de recambio rápido

Secretadas al medio extracelular: enzimas digestivas, hormonas, anticuerpos. También las enzimas de puntos de control metabólico.

🏛️

Proteínas de recambio lento

Estructurales como el colágeno. Las que no son puntos de control metabólico tienen semivida larga.

🔄

Diapositiva 04 · Transaminación

Transaminación — redistribución del nitrógeno aminoácido

🔄 Idea central

La transaminación transfiere el grupo amino del glutamato a un α-cetoácido, generando el aminoácido correspondiente y α-cetoglutarato. Es la vía principal de redistribución de N y de síntesis de aminoácidos no esenciales.

⚗️ Mecanismo general

Reacción general

Glutamato + α-cetoácido ⇌ α-cetoglutarato + aminoácido

Coenzima: piridoxal fosfato (PLP)

Derivado de la vitamina B₆. Su grupo aldehído condensa con el grupo amino del aminoácido formando una base de Schiff (aldimina). Las constantes de equilibrio son ≈ 1 → la dirección depende de concentraciones relativas de sustratos y productos.

Importancia clínica

La GOT (glutamato-oxalacetato transaminasa) y la GPT (glutamato-piruvato transaminasa) son abundantes en corazón e hígado. Su elevación sérica es indicador de infarto de miocardio o hepatitis infecciosa.

🎯 Funciones de la transaminación

Síntesis de aminoácidos no esenciales a partir de metabolitos del ciclo de Krebs o glucólisis
Redistribución de N entre distintos aminoácidos según necesidades
Catabolismo de aminoácidos en exceso (actúa junto con glutamato deshidrogenasa)
Participación en la generación de energía

Límite: aminoácidos esenciales

Las células animales no pueden sintetizar los esqueletos carbonados de los α-cetoácidos de los aminoácidos esenciales, por lo que estos deben ingerirse. Las aminotransferasas existen para todos los aminoácidos excepto treonina y lisina.

⚠️

Diapositiva 05 · Degradación y amoniaco

Degradación de aminoácidos y toxicidad del amoniaco

🔬 Primer paso: desaminación

Ruta principal

Transaminación → forma glutamato a partir de α-cetoglutarato. Luego la glutamato deshidrogenasa libera NH₃ y regenera α-cetoglutarato. También puede ocurrir por la L-aminoácido oxidasa (genera peróxido, descompuesto por catalasa).

🔀 Destino del esqueleto carbonado

Producto	Vía metabólica
Piruvato / OAA	Gluconeogénesis → glucosa (glucogénicos)
Acetil-CoA	Cetogénesis → cuerpos cetónicos (cetogénicos)
Intermediarios Krebs	Oxidación para energía (ATP)

☠️ Toxicidad del amoniaco y formas de excreción

Problema

El amoniaco es tóxico y debe excretarse tan rápido como se genera. En el cerebro su acumulación es especialmente dañina.

🐟

Animales acuáticos

Excretan NH₃ directamente: se disuelve y difunde en el agua. No necesitan conversión.

🦅

Aves, reptiles, insectos

Convierten NH₃ en ácido úrico: poco soluble, permite excreción seca (conserva agua).

🐘

Mamíferos (ureotélicos)

Convierten NH₃ en urea: muy soluble, eléctricamente neutra, no afecta el pH al acumularse.

♻️

Diapositiva 06 · Ciclo de la Urea — Idea central

Ciclo de la Urea — origen e historia

♻️ Idea central

La urea se sintetiza casi exclusivamente en el hígado en un ciclo descubierto por Krebs y Henseleit (1932). La ornitina actúa como transportador sobre el que se ensamblan los átomos de C y N que formarán la urea. La arginasa es la enzima que confiere la naturaleza cíclica al proceso.

🔬 Descubrimiento histórico

Experimento de Krebs y Henseleit, 1932

Al añadir arginina a cortes de hígado, la producción de urea fue 30 veces mayor que la cantidad de arginina suministrada. El mismo exceso molar se observó con ornitina y citrulina, revelando la naturaleza catalítica y cíclica de estas moléculas.

🔑 Origen de los átomos de la urea

Átomo en urea	Origen directo	Origen último
1er N	Carbamoil fosfato → ornitina	NH₃ → glutamato (glut. deshidrogenasa)
2do N	Aspartato → argininosuccinato	NH₃ → glutamato → aspartato (transaminación)
C (carbonilo)	CO₂ → carbamoil fosfato	Metabolismo aerobio

⚡ Costo energético y significado

Consumo de ATP

La reacción neta consume 4 equivalentes de fosfato de alta energía por mol de urea (no 3: el AMP producido requiere 2 ATP para reconvertirse). La síntesis de urea es energéticamente costosa.

Consecuencia nutricional

Consumir proteínas en exceso a las necesidades de síntesis es un desperdicio energético, ya que el N sobrante se excreta como urea a un costo metabólico elevado.

🔢

Diapositiva 07 · Ciclo de la Urea — Reacciones

Las 5 reacciones del ciclo de la urea

1

Síntesis de carbamoil fosfato

NH₃ + CO₂ + 2 ATP → carbamoil fosfato
Carbamoil fosfato sintetasa I · Mitocondria

↓

2

Ornitina → Citrulina

Carbamoil-P + Ornitina → Citrulina + Pᵢ
Ornitina carbamoiltransferasa · Mitocondria

↓ (citrulina sale al citosol)

3

Citrulina + Aspartato → Argininosuccinato

Consume 1 ATP (→ AMP + PPᵢ)
Argininosuccinato sintetasa · Citosol

↓

4

Argininosuccinato → Arginina + Fumarato

Ruptura no hidrolítica ni oxidativa
Argininosuccinasa · Citosol

↓

5

Arginina → Ornitina + Urea

Hidrólisis de arginina. Ornitina regresa a la mitocondria
Arginasa · Citosol

🏛️ Compartimentos celulares

Mitocondria

Carbamoil fosfato sintetasa I (reacción 1)
Ornitina carbamoiltransferasa (reacción 2)
Glutamato deshidrogenasa
Enzimas del ciclo de Krebs

Citosol

Argininosuccinato sintetasa (reacción 3)
Argininosuccinasa (reacción 4)
Arginasa (reacción 5)

Transporte transmembrana

La ornitina debe transportarse al interior de la mitocondria. La citrulina debe exportarse al citosol. Ambos transportes son específicos y regulados.

🔗

Diapositiva 08 · Integración metabólica

Integración del ciclo de la urea con el ciclo de Krebs

🔗 Conexión clave

El fumarato generado en la reacción 4 entra directamente al ciclo de Krebs → se convierte en oxalacetato → luego en aspartato por transaminación, cerrando el ciclo de abastecimiento del 2do átomo de N de la urea. Los dos ciclos están físicamente acoplados en la mitocondria.

♻️ Flujo de carbono entre ciclos

1

Argininosuccinato → Arginina + Fumarato

Fumarato generado en reacción 4 del ciclo de urea.

2

Fumarato → Malato → Oxalacetato

Enzimas del ciclo de Krebs (fumarasa, malato deshidrogenasa).

3

Oxalacetato + Glutamato → Aspartato + α-cetoglutarato

Transaminación: repone el aspartato para la reacción 3 del ciclo de urea.

4

Aspartato → Ciclo de la urea (reacción 3)

Aporta el 2do átomo de N. El ciclo continúa.

🧬 Exclusividad del ciclo de la urea

Arginasa — la clave

Todos los organismos sintetizan arginina a partir de ornitina. Solo los organismos ureotélicos (que excretan N como urea) poseen arginasa, que hidroliza la arginina para producir urea y regenerar ornitina. Es la enzima que define el carácter cíclico del proceso.

Indicadores clínicos

Urea sérica elevada → deterioro de la función renal (no se filtra correctamente)
Amoniaco elevado → lesión hepática (ciclo de urea disminuido) → daño cerebral

🚌

Diapositiva 09 · Transporte de amoniaco

Transporte de amoniaco al hígado

Problema

Todos los órganos degradan aminoácidos y producen amoniaco, pero el ciclo de urea ocurre casi exclusivamente en el hígado. Se necesitan mecanismos de transporte que lleven el N desde tejidos periféricos al hígado sin acumular NH₃ libre (tóxico).

🧬 Vía 1 — Glutamina (tejidos en general)

1

NH₃ + Glutamato → Glutamina

Catalizada por glutamina sintetasa. Consume ATP. La glutamina es neutra y no tóxica.

2

Glutamina → Hígado por sangre

La glutamina viaja de forma segura en la circulación.

3

Glutamina → Glutamato + NH₃ (hígado)

La glutaminasa libera el NH₃ en el hígado para el ciclo de urea.

💪 Vía 2 — Ciclo glucosa-alanina (músculo)

1

Glucólisis muscular → Piruvato

Fuente de piruvato en el músculo activo.

2

Piruvato + Glutamato → Alanina + α-cetoglutarato

El glutamato obtuvo su N del NH₃ por glutamato deshidrogenasa.

3

Alanina → Hígado por sangre

Transporta N de forma segura.

4

Hígado: Alanina → Piruvato + NH₃

NH₃ → ciclo de urea. Piruvato → gluconeogénesis → glucosa → músculo/cerebro. Cierra el ciclo glucosa-alanina.

🔧

Diapositiva 10 · Degradación proteica

Regulación de la degradación de proteínas

🏭 Sistemas de degradación intracelular

Sistema	Ubicación	Control
Ubiquitina-proteasoma	Citosol	Selectivo: marca proteínas específicas
Calpaínas	Citosol	Dependiente de Ca²⁺
Catepsinas	Lisosomas	pH ácido, menos selectivo

Sistema ubiquitina

Proteína pequeña y termoestable presente en todas las células eucariotas. Se condensa con residuos de lisina de la proteína objetivo (dependiente de ATP). El proteasoma reconoce la ubiquitina unida y degrada la proteína marcada.

🔖 Señales de degradación rápida

☢️

Oxidación de residuos

Radicales de oxígeno oxidan residuos de lisina, arginina y prolina. Las proteínas oxidadas se marcan para degradación por proteasas citosólicas. Acumulación → envejecimiento celular.

🧬

Secuencias PEST

Regiones de 12–60 residuos ricas en Pro, Glu, Ser, Thr. Las proteínas de vida corta las contienen naturalmente. Insertar secuencias PEST en proteínas longevas acelera su degradación.

🔠

Residuo N-terminal

Vida corta: Phe, Leu, Tyr, Trp, Lys, Arg en posición N-terminal. Vida larga: otros residuos en posición N-terminal (Ala, Val, Gly, etc.).

✏️

Diapositiva 11 · Práctica

Ejercicio de comprensión

P1

¿Qué distingue a los organismos ureotélicos de los demás en cuanto al ciclo de la urea?

a Tienen ornitina carbamoiltransferasa
b ✓ Poseen arginasa, la enzima que hidroliza arginina para generar urea y regenerar ornitina
c Producen carbamoil fosfato en el citosol

P2

¿Cuántos equivalentes de fosfato de alta energía se consumen por vuelta del ciclo de la urea?

a 2
b 3
c ✓ 4 (la reacción 3 produce AMP, que requiere 2 ATP para regenerarse, no 1)

P3

¿En qué compartimento ocurren las reacciones 1 y 2 del ciclo de la urea?

a ✓ Mitocondria
b Citosol
c Retículo endoplásmico

P4

¿Qué papel cumple el fumarato generado en la reacción 4 del ciclo de la urea?

a Se excreta directamente por orina
b ✓ Entra al ciclo de Krebs → OAA → aspartato (transaminación) → aporta el 2do N a la urea
c Se convierte en glutamato por la glutamato deshidrogenasa

P5

¿Cuál es la diferencia entre el transporte de amoniaco vía glutamina vs. ciclo glucosa-alanina?

a La glutamina se usa en músculo y la alanina en todos los tejidos
b ✓ La glutamina es usada por la mayoría de tejidos; la alanina es específica del músculo y permite a la vez exportar N y recibir glucosa del hígado
c Ambas rutas son equivalentes y ocurren en los mismos tejidos

P6

Un paciente con cirrosis hepática severa presenta niveles elevados de amoniaco en sangre. ¿Por qué?

a Los riñones no filtran correctamente la urea
b ✓ El hígado dañado reduce la actividad del ciclo de urea → el NH₃ no se convierte en urea → se acumula en sangre
c Las proteínas musculares se degradan más rápido de lo normal

🏆

Diapositiva 12 · Actividad evaluable

Actividad: análisis integrado del ciclo de la urea

🎯 Escenario clínico

Un paciente con una deficiencia genética de argininosuccinato sintetasa (enzima de la reacción 3) presenta hiperamonemia (amoniaco elevado en sangre), retraso en el desarrollo y acumulación de citrulina. Tiempo: 30 min.

1️⃣

Impacto en el ciclo de la urea

¿En qué paso exacto del ciclo se bloquea la reacción? ¿Qué metabolitos se acumularían y cuáles estarían disminuidos aguas abajo? Dibuja el ciclo indicando el bloqueo.

2️⃣

Consecuencias sobre el balance nitrogenado

¿Cómo afecta esta deficiencia a la excreción de N? ¿Qué forma de N se acumula en sangre y por qué es perjudicial especialmente para el cerebro?

3️⃣

Transporte de amoniaco

Si los tejidos periféricos siguen produciendo NH₃ pero el hígado no puede convertirlo en urea, ¿qué ocurre con los mecanismos de transporte (glutamina y ciclo glucosa-alanina)? ¿Se acumula también glutamina?

4️⃣

Estrategia terapéutica

Una de las estrategias para tratar deficiencias del ciclo de la urea es restringir la ingesta de proteínas. Usando los conceptos de balance nitrogenado y costo energético de la urea, explica por qué esta estrategia reduce la hiperamonemia.

Entregable

Análisis escrito con esquema del ciclo anotado, explicación de cada punto y relación entre los conceptos de la clase.

Criterios

Corrección del bloqueo · Metabolitos correctos · Consecuencias clínicas · Integración con balance N y transporte de NH₃

尿素

✅ Clase completada

Ideas clave — Ciclo de la Urea

Balance N

Normal (equilibrio) · Positivo (crecimiento/embarazo) · Negativo (inanición/vejez). Sin reservas de N polimérico.

Transaminación

Glutamato + α-cetoácido ⇌ α-cetoglutarato + aminoácido. Coenzima: piridoxal fosfato. GOT y GPT: marcadores clínicos.

Excreción de N

Acuáticos: NH₃. Aves/reptiles: ácido úrico. Mamíferos: urea (soluble, neutra, no tóxica).

Ciclo — 5 pasos

Ornitina → Citrulina (mitocondria) → Argininosuccinato → Arginina → Urea + Ornitina (citosol). Costo: 4 equiv. fosfato.

Integración Krebs

Fumarato (reacción 4) → OAA → Aspartato (transaminación) → aporta 2do N al ciclo. Ciclos físicamente acoplados.

Transporte NH₃

Tejidos: glutamina sintetasa → glutamina → hígado. Músculo: ciclo glucosa-alanina (alanina → hígado → glucosa).

BIBLIOGRAFÍA

M. Chairez. Unidad 5: Metabolismo de proteínas. Diapositivas de clase, Bioquímica General. Universidad Autónoma de Ciudad Juárez, Cd. Juárez, Chihuahua, México, s.f.